2021-10-09 23:07:09

Esperanzador #avance contra la #ELA

Investigadores del CNIO descubren la causa de la muerte neuronal en gran parte de los pacientes con ELA familiar. «Estamos muy ilusionados», dice Fernández-Capetillo, que lidera el estudio

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#ciencia


Las mejores ideas surgen a veces al calor de un café. Es lo que le sucedió al investigador Óscar Fernández-Capetillo (Bilbao, 47 años), del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), cuando ese 'momento ¡eureka!' le llegó tomando un café en el propio CNIO con Jack Szostak, un biólogo molecular que ganó el Premio Nobel de Medicina en 2009. Szostak puso al bioquímico español sobre la pista de la arginina, un aminoácido que forma parte de las proteínas y que se ha convertido en una especie de clave de bóveda para el descubrimiento que acaban de hacer Fernández-Capetillo y su equipo, y que supone una esperanza para todos los enfermos de Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA), pero especialmente para los de ELA familiar (el 10% del total de los tres mil afectados en España).

 

El grupo ha descubierto nada menos la causa de la muerte neuronal en gran parte de los pacientes con ELA familiar. Esta muerte de las neuronas responsables del movimiento conduce a la parálisis de músculos en las extremidades y con el tiempo de todo el cuerpo, lo que llega a impedir la respiración. Como se sabe la ELA no tiene tratamiento, su causa se desconoce y es una enfermedad progresiva y mortal. Por eso hay tan pocos casos, porque la cifra de muertes anuales es similar a la de los nuevos diagnósticos.

 

Se sabe sin embargo que en el 10% de los afectados hay un importante componente genético, que hace que la enfermedad aparezca en varios miembros de una familia. En casi la mitad de estos casos de ELA familiar el origen está en un gen con un nombre muy raro, el C9ORF72. Las mutaciones de este gen matan a las neuronas motoras y paralizan los músculos. ¿Por qué sucede eso? La respuesta puede haberla hallado el Grupo de Inestabilidad Genómica liderado por Fernández-Capetillo en el CNIO al descubrir un mecanismo que explica la toxicidad derivada de mutaciones en C9ORF72. El nuevo mecanismo relaciona estas mutaciones con un problema general que bloquea todos los ácidos nucleicos, el ADN y el ARN, e impide así multitud de procesos fundamentales en el funcionamiento de las células.

 

«Estamos ilusionados, ya que la clave para curar cualquier enfermedad es primero entender lo que no está funcionando»

óscar Fernández-capetillo

 

«Estamos ilusionados, ya que la clave para curar cualquier enfermedad es primero entender lo que no está funcionando. Solo así puedes empezar a buscar un tratamiento. Solo entendiendo las causas de un problema puedes empezar a pensar en un solucionarlo de manera razonada«, argumenta el investigador bilbaíno. El trabajo se publica esta semana en 'The EMBO Journal', con las investigadoras del CNIO Vanesa Lafarga y Oleksandra Sirozh como primeras firmantes.

 

Los investigadores de ELA ya habían observado que, en efecto, en las neuronas motoras de los afectados fallan muchos procesos celulares básicos que utilizan ácidos nucleicos; el mecanismo descubierto por el grupo del CNIO da finalmente una explicación a estos problemas tan generalizados. «Creo que tenemos un modelo bastante satisfactorio qué nos ayuda a entender que está pasando en las neuronas motoras de los pacientes de ELA, qué las está matando«, dice Fernández-Capetillo.

 

Aunque el nuevo mecanismo tóxico identificado está asociado a mutaciones en un gen concreto, el C9ORF72, el grupo del CNIO cree probable que otras mutaciones relacionadas con ELA estén actuando de manera similar, es decir, bloqueando el ADN y ARN de las neuronas motoras.

 

Demasiada arginina (la del café)

 

Y aquí surge la famosa arginina que surgió en aquella charla de café con el Nobel Szostak. Los investigadores del CNIO sostienen que las mutaciones en el gen C9ORF72 son tóxicas porque inducen a la célula a producir unas pequeñas proteínas o péptidos muy ricas en arginina, un aminoácido que por su carga positiva y naturaleza química se une con mucha avidez a los ácidos nucleicos, el ADN o el ARN.

 

Los estudios del CNIO indican que, al pegarse a los ácidos nucleicos con tanta afinidad, estas proteínas ricas en argininas desplazan de manera generalizada a todas las proteínas celulares que normalmente interaccionan con el ADN y el ARN, impidiendo así cualquier reacción celular que use ADN o ARN. Y así, con sus ácidos nucleicos de facto bloqueados, la célula muere.

 

El ADN contiene las instrucciones para que la célula fabrique las proteínas que necesita para funcionar correctamente. Centenares de proteínas necesitan anclarse al ADN y al ARN para leer sus instrucciones y poder finalmente fabricar nuevos componentes para la célula. Pero «la presencia de péptidos ricos en arginina obstaculiza cualquier reacción en la que están implicados los ácidos nucleicos», añaden los autores del descubrimiento.

 

En palabras de Fernández-Capetillo: «Lo que hemos visto es que los péptidos con arginina son como una especie de alquitrán que se adhiere a los ácidos nucleicos decorándolos, y al hacerlo desplazan a las proteínas que normalmente están unidas a ellos, de manera que no funciona nada tenga que ver con ADN o con ARN«.

 

Fernández-Capetillo investiga habitualmente en cáncer, pero se esfuerza por «tener los ojos abiertos» a cualquier problema al que puedan aplicarse sus conocimientos. En 2014 empezó a trabajar en ELA convencido de que una técnica que recientemente habían implementado en su grupo podría ayudar a comprender la toxicidad de las mutaciones en el gen C9ORF72. Y fue «un flechazo», una idea surgida tras aquel café en el CNIO con el Nobel Jack Szostak, lo que le puso en la pista de la arginina.

 

«Szostak investiga la química del origen de la vida, y me contó que para frenar las reacciones con ácidos nucleicos en sus experimentos usaban precisamente péptidos sintéticos con muchas argininas, por su gran afinidad por ellos», cuenta Fernández-Capetillo. «Entonces pensé, ¿y si es esto lo que está pasando? ¿Y si las proteínas ricas en arginina de los pacientes de ELA están bloqueando de manera general el ADN y el ARN?«.

 

Esperanza para todos los enfermos

 

Una vez comprendido por qué son tóxicos los péptidos ricos en arginina, el paso siguiente es buscar cómo combatirla. Y la investigación en esa línea ya ha comenzado en el grupo. Aprender a aliviar la toxicidad de estos péptidos puede ser útil también para abordar los casos de ELA no asociados a C9ORF72, es decir, la enfermedad en su conjunto. Los autores del trabajo creen que el mecanismo generalizado de bloqueo de los ácidos nucleicos es, probablemente, lo que sucede en la ELA, en general.

 

Como explica Vanesa Lafarga, «la gran mayoría de las mutaciones halladas en pacientes de ELA son en proteínas que se unen a ARN, y generalmente lo que hacen estas mutaciones es impedir la unión de estas proteínas al ARN. Además, las células de estos pacientes también tienen problemas muy generales con sus ácidos nucleicos. Por eso creemos que, aunque las mutaciones en C9ORF72 afectan a solo una parte de los pacientes de ELA, el mecanismo subyacente a la toxicidad de las neuronas puede que no sea muy diferente, en lo fundamental, a lo que pasa en el resto de los casos de esta enfermedad. En tratar de demostrar si esto es así es algo en lo que estamos trabajando ahora«.

 

La investigación ha sido financiada por el Ministerio de Ciencia e Innovación, el Instituto de Salud Carlos III, la Fundación Botín, Banco Santander a través de Santander Universidades, el Consejo Europeo de Investigación y Deutsche Forschungsgemeinschaft. El café lo pagó Capetillo. Un café que no tiene precio.


Comments

@isagmnaut509 - 2021-10-10 07:55:59

Dios quiera que esa investigación sea satisfactoria y logre ayudar a esos pacientes 🙏


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